Anticorps monoclonaux thérapeutiques : de la découverte à la mise sur le marché

Interview de Rémi Urbain, Directeur des partenariats scientifiques, LFB Biotechnologies

On ne présente plus le LFB, mais pouvez-vous résumer ses missions en quelques mots ?

La disparition du centre national de la transfusion sanguine en 1994 a donné naissance à l’Etablissement Français du Sang (EFS) et au Laboratoire français du Fractionnement et des Biotechnologies (LFB). Le métier du LFB était alors centré sur le développement, la production et la commercialisation de médicaments dérivés du sang : Ig polyvalentes, facteurs de coagulation, albumine, protéine C, anti thrombine, … soit les protéines naturelles pouvant être extraites du plasma. Si cette activité existe toujours, le LFB a depuis élargi son activité aux molécules thérapeutiques issues des biotechnologies (anticorps monoclonaux, protéines issues de la transgénèse). Le LFB travaille essentiellement sur les pathologies graves et/ou rares. Le LFB a pour mission d’être un acteur clé de la santé publique en France. Cela nécessite un investissement important en R&D : le budget R&D annuel du LFB est d’environ 90 millions d’euros dont plus de la moitié est consacrée aux protéines recombinantes.

Ces dernières années on observe un essor important des médicaments issus des biothérapies. Quelles est la position actuelle du LFB dans ce secteur et quelles sont vos ambitions pour l’avenir ?

Avant le rachat de Genzyme par Sanofi, on pouvait considérer que le LFB était le numéro 1 français du secteur industriel des biotechnologies. Au niveau mondial, pour les médicaments dérivés du plasma, le LFB est le 5ème laboratoire.
Le LFB a connu une forte croissance entre 1994 et 2011, de 100m€ à 400m€ de chiffre d’affaire et le personnel a doublé. Le groupe est aujourd’hui organisé en holding et filiales, dont une LFB Biotechnologies en charges des activités de R&D sur les produits plasmatiques et biotech.
L’objectif du LFB est d’occuper, dans 10 ans, une position équivalente (c'est-à-dire un chiffre d’affaire équivalent) avec les protéines recombinantes qu’avec les médicaments dérivés du plasma.

Le développement de protéines recombinantes thérapeutiques est donc une activité essentielle. Combien de produits avez-vous en développement ? Quand pensez-vous commercialiser le premier ?

Le LFB a actuellement quelques produits en phase clinique dont 2 anticorps monoclonaux thérapeutiques, un anti-D et un anti-CD20 et une dizaine de produits au stade de recherche.
Un autre produit en phase clinique est le FVII recombinant, produit dans le lait d’animaux transgéniques (le lapin), qui est développé en partenariat avec la société américaine GTC Therapeutics, aujourd’hui filiale du LFB.
Nous pensons pouvoir mettre notre premier produit « biotech » recombinant sur le marché entre 2015 et 2020.

Quelles sont les principales difficultés, les freins liés à la mise sur le marché de ce type de médicaments ?

On peut distinguer deux types de difficultés. Il y a d’une part les difficultés génériques liées à tout type de développement de médicament. Ce processus est très aléatoire, long et coûteux – notamment pour les phases III des essais cliniques. Aujourd’hui, le LFB ne peut pas supporter seul les coûts d’une phase III. Généralement, nous allons jusqu’à la « preuve de concept clinique » (phase II) puis nous mettons en place une stratégie de partenariat pour la phase III.
Par ailleurs, le développement de molécules thérapeutiques issues des biotechnologies génère son lot de difficultés. Le manufacturing est un point critique : les investissements liés au développement du procédé de production sont souvent conséquents. La production à partir de cellules fait régulièrement l’objet de problème de rendement. Les contrôles à effectuer sont nombreux et parfois très lourds : contrôles analytiques, vérification de la non-immunogénicité, …

Quel est le délai moyen entre la découverte d’un anticorps monoclonal « candidat » et sa mise sur le marché ? Combien de découvertes pour 1 produit commercialisé ?
De la découverte à la mise sur le marché, cela prend environ 20 ans.
Pour un anticorps monoclonal, le processus de recherche est généralement le suivant : génération de l’anticorps monoclonal murin, chimérisation (qui permet de vérifier les fonctions cytotoxique et pro-apoptotique) et humanisation.
Ce n’est pas comme la chimie où un candidat peu suffire s’il est bon. En biotech, on ne va pas « à la pêche » parmi un panel de molécules mais on a une démarche d’optimisation. On décrit la molécule à obtenir et on essaie d’y arriver. On parle plutôt de génération ou de format de produit (murin, chimérique, humanisé) et d’ingénierie des protéines. Ainsi, pour un candidat, il y aura une optimisation de la molécule, du vecteur d’expression et du procédé de production.
Par exemple, pour notre anticorps monoclonal anti-RhD, il s’est écoulé 10 ans entre l’identification de la cible et l’identification du candidat.

Quel est le coût moyen du développement, de la R&D à la mise sur le marché ?

Ce coût peut être très variable selon l’indication.
Les phases cliniques coûtent le plus cher, environ 100 millions d’euros au total. Un lot clinique d’anticorps monoclonaux en phase I coûte environ 1 million d’euros. Il faut compter 20000€ par patient en phase III. Plus le marché est important, plus il est nécessaire d’avoir les reins solides pour supporter l’investissement. Comme je le disais précédemment pour le LFB, une société de biotech qui veut mettre un médicament sur le marché, il faut soit qu’elle cible un marché très spécifique pour que le coût des essais cliniques reste compatible avec ses finances, soit qu’elle mette en place un partenariat avec un groupe industriel.
Le LFB se positionne sur les deux fronts.

Quelles sont vos « sources » de candidat-médicaments : la R&D interne ? Le licensing auprès de sociétés biopharmaceutiques de plus petite taille ou auprès de laboratoires de recherche ? La création de filiales ?

Les trois. Nous avons des sources de cibles et des sources de candidats.
Le LFB bâtit un réseau de collaboration qui lui permet d’être à l’écoute de son environnement et réceptif aux idées innovantes venant de l’extérieur. Le LFB est réactif mais aussi proactif, il propose des collaborations. Le LFB commence à avoir une image « opérant, réactif, professionnel » qui plait aux interlocuteurs.
Nos sources de candidats sont donc diverses : des cibles identifiées par la veille scientifique qui font l’objet d’un développement interne,  des anticorps murins déjà testés sur les animaux par un laboratoire qui ne peut pas aller plus loin dans le développement, des licences avec de jeunes sociétés de biotech qui ont été jusqu’en phase I, comme récemment avec la société canadienne Thallion.

Selon vous comment accélérer la découverte d’anticorps thérapeutiques ?

Le problème ne se situe pas au niveau de la découverte mais au niveau du développement. Des milliers de chercheurs ont identifié des cibles et on des anticorps à proposer mais, en France, peu d’acteurs sont capables de développer des anticorps monoclonaux thérapeutiques, on les compte sur les doigts de la main (Sanofi, Innate Pharma, Pierre Fabre, Vivalis), et peu de plateformes sont disponibles. Aujourd’hui, le LFB peut prendre en charge 2 à 3 projets de développement par an.

Et comment accélérer la mise sur le marché d’anticorps monoclonaux thérapeutiques ?

La question c’est comment accélérer la mise sur le marché des médicaments innovants tout court, et cette durée a peu baissé depuis 20 ans.
Tout se joue au niveau des agences réglementaires. Poussées par l’opinion publique, leurs exigences incitent à la prudence et pas à l’innovation, à tel point que le président de la commission d’AMM a récemment déclaré qu’il y avait « trop d’AMM »….
La durée du développement est la résultante de nombreuses activités qui comportent chacune un aléa lié aux inconnues qu’il faut gérer au mieux avec les ressources allouables, les savoir-faire, la disponibilité des patients prêts à rentrer dans un essai clinique, etc… pour ne pas allonger les délais. La difficulté tient aussi au fait que la réglementation est sujette à interprétation, ce qui nécessite un dialogue permanent avec les agences réglementaires.
Néanmoins, une mise sur le marché conditionnelle devrait être possible après la phase I pour les médicaments contre des pathologies graves qui n’ont actuellement pas de traitement, comme l’a suggéré une récente tribune parue dans le New England Journal of Medecine. Est-ce que l’agence européenne aura assez de cran pour mettre en application cette recommandation, l’avenir le dira …

Propos recueillis par Laetitia Mendes